Efficacité et sécurité d’une 3ème dose du vaccin SRAS-CoV-2 mRNA-1273

Dans une étude récente publiée sur le Place de la recherche* preprint server et en cours d’examen au journal Nature Portfolio, les chercheurs ont testé la sécurité et l’immunogénicité d’une troisième dose du prototype d’acide ribonucléique messager (ARNm) du coronavirus 2019 (COVID-19) -1273 par rapport à un vaccin variant et à une formulation de vaccin bivalent.

l’ARNm-1273 code pour la protéine de pointe (S-2P) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) de l’isolat prototype Wuhan-Hu-1 (WA1) et induit des réponses anticorps neutralisants (AcN) robustes contre WA1 et le variant D614G.

Par rapport à la souche D614G, l’ARNm-1273 a induit des réponses d’anticorps nAb plus faibles contre les variantes Beta et Delta du SRAS-CoV-2, en particulier pour Beta. Par conséquent, une variante du vaccin mRNA-1273.351 codant pour Beta S-2P a été développée. Cependant, les hospitalisations et les infections pernicieuses continuent de se produire chez les personnes vaccinées, ce qui nécessite la détermination de la troisième dose optimale pour les trois formulations vaccinales.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué trois formulations du vaccin à base d’ARNm-1273 :

i) une dose de rappel de 100 mcg de mRNA-1273 (prototype monovalent),

ii) une dose de rappel de 50 mcg de mRNA-1273.351 (variante monovalente), et

iii) une dose de rappel de 25 mcg de mRNA-1273 et de mRNA-1273.351 chacun (bivalent).

L’évaluation faisait partie de l’essai de détermination de dose de phase I du mRNA-1273 qui s’est déroulé entre mars et juin 2020. Ils ont administré les doses de rappel de mRNA-1273 entre mars et avril 2021 et ont suivi les receveurs pendant 28 jours. Cependant, le suivi s’est poursuivi pendant 12 mois pour évaluer l’innocuité, la réactogénicité et l’immunogénicité du vaccin.

Les chercheurs ont stratifié les participants à l’étude en trois groupes d’âge : 18-55 ans, 56-70 ans et plus de 71 ans. Ensuite, l’équipe a administré les formulations vaccinales huit à 12 mois après que les participants à l’étude aient reçu une série primaire de deux doses de mRNA-1273 à des doses de 250, 100, 50 ou 25 mcg, dans un intervalle de 28 jours.

Recrutement et moment de l’obtention des échantillons pour les participants et les comparateurs dans cette étude. L’étude originale de phase I sur le mRNA-1273 a recruté des sujets âgés de ≥18 ans et a administré deux doses de mRNA-1273 à travers 4 niveaux de dose différents (25, 50, 100 et 250 mcg). Ceux qui avaient reçu n’importe quel niveau de dose ont été autorisés à recevoir une troisième dose unique de 100 mcg (groupe du vaccin prototype monovalent). Ceux qui avaient reçu des doses de 50, 100 ou 250 mcg ont pu participer à une nouvelle étude dans laquelle ils ont été randomisés pour recevoir une dose unique de 50 mcg de vaccin variant monovalent (ARNm-1273.351) ou une dose unique de vaccin bivalent (25 mcg d’ARNm-1273, 25 mcg d’ARNm-1273.351). A titre de comparaison, 30 adultes ayant reçu une première dose de 100 mcg de mRNA-1273 dans l’étude de phase 2 suivie d’une troisième dose de 50 mcg ont été inclus (P201). Les réponses maximales observées 2 ou 4 semaines après une deuxième dose de mRNA-1273 chez les personnes ayant participé à l’étude de phase I initiale ont été utilisées à des fins de comparaison.

Les chercheurs ont évalué le prototype de vaccin de rappel monovalent chez 48 participants, qui étaient généralement plus âgés et avaient reçu leur dose de rappel 9,5 mois en moyenne après la deuxième dose.

Les groupes des variantes bivalente et monovalente comptaient 48 participants, dont 12, 28 et 8 avaient reçu des doses de 250, 100 ou 50 mcg de mRNA-1273, respectivement. Ils ont reçu leur troisième dose à une date médiane de 10,6 mois après la deuxième vaccination.

L’équipe a testé des sérums obtenus avant la vaccination de rappel, le jour de la vaccination de rappel et jusqu’à 14 jours après la vaccination de rappel. Elle a utilisé un test Mesoscale Discovery (MSD) 10-plex pour détecter les anticorps de type immunoglobuline G (IgG) se liant au SRAS-CoV-2.

Ils ont utilisé le test de neutralisation des pseudovirus (PsVN) pour déterminer la dilution inhibitrice du sérum nécessaire pour obtenir une neutralisation virale de 50 % et 80 %, respectivement ID50 et ID80. Ils ont également effectué un test de neutralisation par réduction du foyer (FRNT) pour évaluer l’activité neutralisante induite par le vaccin contre les variants D614G, Beta et autres du SRAS-CoV-2.

Enfin, ils ont utilisé la cytométrie de flux à 27 couleurs pour examiner les réponses des cellules T CD4+ et CD8+ spécifiques du SRAS-CoV-2.

Résultats de l’étude

Les participants qui ont reçu des doses de 25 ou 50 mcg d’ARNm-1273 ont montré une immunité en déclin. Les chercheurs ont donc modifié le protocole et proposé une dose de rappel de 100 mcg de mRNA-1273 aux participants du groupe prototype monovalent. De même, ils ont proposé une dose de rappel de 100 mcg de mRNA-1273 aux autres personnes ayant reçu des doses élevées (50, 100 ou 250 mcg) dans les groupes variants monovalents et bivalents.

Réactogénicité chez les participants après une troisième dose par groupe. Événements indésirables sollicités au cours de la semaine suivant l’administration d’une troisième dose de vaccin à ARNm, par groupe d’étude : Prototype monovalent (50 mcg d’ARNm-1273), Variante monovalente (50 mcg d’ARNm-1273.351), et Bivalent (25 mcg d’ARNm-1273, 25 mcg d’ARNm-1273.351). La réactogénicité était généralement similaire dans les groupes d’étude. Aucun érythème/rougeur n’a été observé par les participants des groupes variante monovalente et bivalent

Dans les trois groupes de receveurs du vaccin de rappel, le type et la fréquence des réactions indésirables après la troisième dose de vaccin à ARNm étaient similaires. La plupart des réactions indésirables étaient légères, et les réactions graves ne sont survenues que chez 8 à 13 % des participants dans les trois groupes.

Indépendamment de l’âge et de la dose initiale de la série primaire, les anticorps liants et les anticorps nAbs ont continué à diminuer chez les receveurs de rappels mais sont restés détectables jusqu’à 11 mois avant la troisième dose. À l’inverse, les titres de neutralisation avant le rappel contre les variants Delta et Beta ont considérablement diminué après la première dose de 100 mcg. Notamment, après la dose de rappel, les titres d’anticorps non spécifiques ont dépassé les niveaux atteints 14 jours après la deuxième dose de vaccin contre chaque variante testée.

Chez les personnes qui avaient reçu des doses de 25 ou 50 mcg de la série de vaccins primaires, les réponses nAb avaient diminué au moment de la dose de rappel. La troisième dose de vaccin a donné lieu à des titres moyens géométriques (TMG) de plus de 500 pour toutes les variantes, ce qui correspond à une efficacité vaccinale de plus de 90 %.

Bien que les réponses des cellules T effectrices et des cellules T CD4+ à mémoire centrale aient été les plus robustes après la troisième dose, les réponses des cellules CD4+ biaisées par les cellules T helper de type 1 (TH1) étaient dans les mêmes proportions que celles observées après la deuxième dose dans les trois groupes d’étude. Les auteurs ont également noté des réponses des cellules T CD8+ spécifiques de S chez 40 à 48% des receveurs de la dose de rappel.

Conclusions

Après la série de vaccins primaires mRNA-1273, les réponses immunitaires humorales et cellulaires ont persisté pendant 10 à 11 mois. La dose de rappel a augmenté les niveaux d’anticorps de liaison qui reconnaissaient les protéines S de tous les variants testés, y compris Beta et Delta. Les doses de rappel des trois formulations vaccinales – prototype monovalent, variante monovalente et bivalent – ont entraîné une réponse fonctionnelle des anticorps non spécifiques contre tous les variants du SRAS-CoV-2 testés.

Dans l’ensemble, ces résultats appuient l’utilisation d’un rappel monovalent à base d’ARNm-1273 pour une protection immunologique croisée étendue contre plusieurs variantes du SRAS-CoV-2. Cependant, le développement de nouveaux vaccins ARNm multivalents doit également être envisagé pour améliorer la protection immunitaire croisée à long terme.

*Avis important

Research Square publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, ni guider la pratique clinique ou le comportement en matière de santé, ni être traités comme des informations établies.